Azərbaycana yürüşləri və Naxçıvanda ona göstərilən müqavimət bölgənin tarixində mühüm yer tutur. Dövrün mənbələrindən aydın olur ki, inzibati ərazi baxımından 9 tümənə ayrılan Azərbaycanın bir tüməni olan Naxçıvan bölgəsi dövlətə 10.000 döyüşçü vermək qüdrətində idi.[50] Tarixçi Həmdullah Qəzviniyə görə, Azərbaycanın 27 şəhərindən 5-i Naxçıvan, Ordubad, Azad, Əncan və Makuyə Naxçıvan tüməninə daxil idi və o, geniş ərazini – Araz çayının şimal və cənub tərəflərini əhatə edirdi.[51]

XV əsrdə Naxçıvan ərazisi əvvəlcə Qaraqoyunlu, daha sonra isə Ağqoyunlu dövlətlərinin tərkibində idi. 1501-ci ildə Şərur döyüşündə qızılbaşların Ağqoyunlular üzərində qələbəsindən sonra Naxçıvan Səfəvilərin hakimiyyəti altına keçdi. Səfəvilərin hakimiyyəti dövründə 280 – 300 min km² ərazini əhatə edən tarixi Azərbaycan vilayəti inzibati-ərazi baxımından dörd bəylərbəyliyə bölünmüşdü: Şirvan, Gəncə (Qarabağ), Çuxursəd və Təbriz bəylərbəylikləri. Naxçıvan ərazisindən yalnız Ordubad şəhəri Təbriz bəylərbəyliyinin tərkibinə daxil idi. Naxçıvan MR – in digər əraziləri isə Çuxursəd bəylərbəyliyinin tərkibinə daxil olmuşdur.[52]

Çuxursəd bəylərbəyliyinin mərkəzi İrəvan şəhəri idi. İrəvan, eləcə də Naxçıvan şəhəri qızılbaş ustaclılar tayfasının iqamətgahı olmuşdur. Səfəvi-Osmanlı müharibələri dövründə (XVI–XVII əsrlər) Naxçıvan ərazisi döyüş meydanına çevrildi. Dəfələrlə əldən-ələ keçən Naxçıvan şəhəri isə dağıntılara məruz qaldı. Dövrün hərbi-siyasi hadisələri üzündən Naxçıvan şəhəri əski əzəmətini, Azərbaycanın iqtisadi-siyasi, mədəni həyatındakı rolunu və mövqeyini itirmişdi. Culfa, Ordubad, Əylis kimi mərkəzlərə də xeyli zərər dəymişdi. I Şah Abbasın hakimiyyəti dövründə (1587–1629) isə Naxçıvandan İrana çoxlu əhali sürgün olundu.[53]

XVII–XVIII əsrlərdə Naxçıvan ərazisi ustaclılar tayfasının idarəsinə verilmişdi. Bu tayfanın tərkibinə daxil olan Kəngərlilər Naxçıvanın siyasi və mədəni həyatında aktiv iştirak edirdilər.

XVIII əsrin əvvəllərində Azərbaycana sahib olmaq uğrunda